Der Krankheitserreger der Lepra, das Mycobacterium leprae, zählt zur großzügigen Familie der Mycobacteriaceen, die beim Menschen auch die Tuberkulose, das Buruli-Ulcus (Mykobacterium ulcerans), sogenannte Schwimmbadgranulome (Mykobacterium marinum) und atypische Pneumonien (Mykobacterium kansasii, Mykobacterium avium intracellulare, Mykobacterium xenopi) hervorrufen können.
Mykobacterium leprae zählt zu den säurefesten Stäbchen. Bei der gängigen Färbung nach Ziehl-Neelsen lässt sich das zunächst verwandte rote Färbemittel Carbolfuchsin nicht durch Salz- oder Schwefelsäure auswaschen, andere Substrate werden in der Folge mit Methylenblau angefärbt. M. leprae ist ein obligater Parasit, der außerhalb des menschlichen Körpers offenbar bis zu zehn Tage überleben kann. Er lässt sich – wie schon erwähnt – auf keinem bekannten Nährboden, wohl aber in der Pfote der Maus und im neunbändigen Gürteltier anzüchten. Das Gürteltier wie auch die bevorzugt bei Mensch und Maus betroffenen Körperregionen sind durch eine vergleichsweise niedrige Temperatur gekennzeichnet, welche das Wachstum von M. leprae begünstigt. Der Keim teilt sich nur etwa alle zwölf Tage und bildet keine Sporen. Bei der histologischen Untersuchung lassen sich charakteristische Granulome nachweisen.
Im Februar 2001 wurde das entschlüsselte Genom von Mykobacterium leprae publiziert. Es hat volle 1.400 seiner 1.600 Gene mit dem Mykobakterium tuberculosis, dem Tuberkulose-Erreger, gemeinsam. Dieser Keim besitzt aber seinerseits etwa 4.000 Gene, ist also bedeutend "reicher" ausgestattet. Aus verschiedenen Gründen ist anzunehmen, dass das Mykobacterium leprae im Laufe seiner Entwicklung über 2.000 Gene verloren hat – ein bisher in diesem Ausmaß bei keinem anderen Organismus beobachtetes Phänomen. Für die Mehrzahl seiner Stoffwechselvorgänge verfügt M. leprae nur über ein, somit unentbehrliches, Enzym zur Regelung dieser Prozesse. Bestimmte Enzyme finden sich nur bei M. leprae und erklären einige seiner Besonderheiten, so den Befall der Nerven durch den Erreger.
Die Eintrittspforte von Mycobacterium leprae in den menschlichen Organismus konnte bisher nicht zweifelsfrei identifiziert werden.
Das Hauptreservoir des Mycobacteriums scheint der Mensch zu sein. Eine zoonotische Übertragung durch infizierte Gürteltiere wurde allerdings schon in der Literatur beschrieben. Das Bakterium weist einen einzigartigen Tropismus für periphere Nerven, Haut und Schleimhautmembranen auf und kann somit dieses Gewebe besonders gut infizieren und sich dort vermehren. M. leprae kann v.a. im Nasensekret infizierter Personen nachgewiesen werden, Die Tröpfcheninfektion über die Nasenschleimhäute mit der Ausbildung eines lokalen Primäraffektes – ähnlich wie bei der Tuberkulose – gilt als wahrscheinlich, aber unabhängig davon scheint auch die Möglichkeit der transkutanen Übertragung, also über die Haut, gegeben zu sein. Ebenso wie bei der Tuberkulose bestehen erhebliche Unterschiede in der Inzidenz von latenten und apparenten, also unsichtbaren und sichtbaren Infektionen einerseits sowie nicht ansteckenden und ansteckenden Infektionen andererseits. Latente Infektionen können symptomfrei über Jahre oder womöglich sogar Jahrzehnte fortbestehen, aber auch jederzeit in die spontane Abheilung übergehen. Falls sie zur manifesten Erkrankung führen, beträgt die durchschnittliche Inkubationszeit ca. vier Jahre. In endemischen Gebieten, also Gebieten, in denen Lepra auftritt, sind beträchtliche Teile der Bevölkerung mit dem Erreger infiziert, wobei selbst die manifesten Erkrankungen in den frühen Stadien zu einem hohen Prozentsatz spontan ausheilen. Entscheidender Faktor ist die zellvermittelte Immunkompetenz des Infizierten. Erst ein schwerwiegender Defekt bahnt der chronisch aktiven Infektion mit M. leprae ihren Weg. Die folgende Abbildung illustriert Varianten der immunologischen Auseinandersetzung in einem endemischen Gebiet:
